De acuerdo a la clasificación de zonas hidrográfica de Colombia (IDEAM, 2013), el PNN Sierra de La Macarena hace parte de la zona hidrográfica del Guaviare. De la extensión total del parque, el 64,1% hace  parte  de  la  subzona  hidrográfica  Alto  Guaviare  y  el  restante  33,6%  le  corresponde  a  las  subzonas hidrográficas de los ríos Guape (24,1%), Güejar (6%) y Guayabero (4%). Del área total de la subzona hidrográfica Alto Guaviare (1.036.916 has), se encuentra en el Parque el 39% es decir, 402.537 has. Por su parte la subzona del río Guape tiene el 38% (145.806 has) de su área total y la del río Güejar el 11% (35.604 has). Por último, la subzona del río Guayabero es la menos representada  en  el Parque, con tan solo el  3% de su área total, es decir 21.846  has  (de 627.138 has de área total que tiene).